Методы

После получения одобрения от ирландского комитета управления медициной, госпитального комитета по этике исследований и письменного согласия на основе полной информации, мы зарегистрировали случаи госпитализированных в стационар пациентов ASA I и перенесших операцию по поводу рака молочной железы. Типы операций: широкие иссечения (по крайней мере одного квадранта), мастэктомии и мастэктомии с пластикой, все они включали в себя подмышечную диссекцию. Пациенты не включались, если от ПВА отказывались или к ней были противопоказания (тяжелые дыхательные, сердечные или гемостазиологические расстройства; инфекция в месте инъекции), а также если у них было любое психиатрическое заболевание в активной фазе или аллергия к используемым средствам.

Все пациенты получали общую анестезию и были рандомизировано распределены машинно-генерируемым образом в одну из четырех групп:

Все пациенты получали послеоперационно в/в контролируемую пациентом анальгезию (PCA) с использованием морфина 2 μg.ml^-1, болюс в 1 мл, время ожидания 6 мин.

После стандартного мониторинга и венозного доступа, пациенты рандомизированно распределенные для ПВА получали в/в мидазолам 2-4 мг для седации. Ипсилатеральный паравертебральный катетер устанавливался в стерильных условиях пациентам в боковом положении на грудном позвоночном уровне Th3, с использованием 18 G иглы Tuohy и методики потери сопротивления с физраствором в паравертебральное пространство [6]. После введения паравертебрального катетера 3 мл изучаемого раствора болюсно было введено как тест-доза, чтобы исключить интратекальное расположение. Оставшаяся доза 17 мл раствора вводилась болюсно через 5 мин. Общая анестезия индуцировалась в/в пропофолом 2-3 мг.кг^-1 . Проходимость дыхательных путей обеспечивалась применением ларингеальных масок или интубацией трахеи на усмотрение анестезиолога. Анестезия поддерживалась севофлюраном 1-3 об. % в смеси кислорода и закиси азота, при необходимости применялись мышечные релаксанты. Постоянная паравертебральная инфузия рандомизированной смеси была начата через 60 минут. Скорость инфузии была первоначально установлена в 0.15 мл.ч^-1 , 1 и отрегулирована согласно реакции на операцию до максимума 15 мл.ч^-1. Там где подозревалась не эффективная ПВА (определяющаяся как интраоперационное увеличение систолического артериального давления и учащение сердечных сокращений более чем на 20 % от исходного длительностью более 5 минут), было разрешено введение морфина по 1-2 мг повторными внутривенными болюсами, но только после гарантии того, что достигнута адекватная глубина анестезии и максимальная скорость паравертебральной инфузии. Паравертебральная инфузия продолжалась до 48-72 часов послеоперационно со скоростью 5-15 мл.ч^-1, согласно нашей рутинной клинической практике. Однако, данные исследования были собраны максимально в течение 24 часов после катетеризации.

Пациенты рандомизированно распределенные в группу С, получали только сбалансированную общую анестезию в/в фентанилом 1-2 μg.кг^-1 и пропофолом 2-3 мг.кг^-1 для индукции, с или без миорелаксантов для облегчения интубации трахеи. Анестезия была поддержана севофлюраном 1-3 % в кислороде и закиси азота и болюсами морфина по 1-2 мг в/в для анальгезии. Послеоперационно пациенты получали только в/в морфин в режиме PCA , как указано выше. Все пациенты получали интраоперационно диклофенак 75-100 мг и парацетамол 1000 мг, если не было противопоказаний. Эти препараты не применялись повторно в послеоперационном периоде. Дексаметазон 8 мг в/в вводился профилактически, если существовал умеренный риск послеоперационной тошноты и рвоты с добавлением 4 мг ондансентрона в/в, если риск оценивался как высокий.

Первостепенным критерием оценки был суммарный расход в/в морфина при PCA в течение 24 часов. Боль оценивалась при активном перемещении руки со стороны операции по визуально-аналоговой шкале в 10 баллов (ВАШ), через 2, 4, 8, 12 и 24 часов после операции. Все пациенты были проинструктированы до операции о применении в/в морфина при PCA и визуально-аналоговой шкале, где 0 = отсутствие боли, а 10 = максимально вообразимая боль. Пациенты с ПВА были проинструктированы об использовании в/в морфина при PCA только как устройство экстренной помощи для уменьшения умеренной и тяжелой боли, оцененной по ВАШ более чем в 3 балла. Второстепенными критериями результата были тошнота, рвота, зуд и удовлетворенность пациента, также по 10-балльной ВАШ. Другие регистрируемые данные – послеоперационная артериальная гипотензия и брадикардия, определяемые как систолическое давление ниже 90 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений реже 50 уд.мин^-1 соответственно. Мы использовали шкалу оценки активности и седации ( OAA ? S ) [7] для оценки уровня послеоперационной активности, где 5 = пациент легко отвечает на обращенную к нему речь обычным голосом; 4 = дремлющий пациент, реагирующий на обычный тон голоса; 3 = дремлющий пациент, реагирующий на громкий тон голоса или повторное речевое возбуждение; 2 = дремлющий пациент, реагирующий на умеренное подталкивание или потрясывание; 1 = коматозный пациент.

Пациент и исследователь, собирающий данные, не знали о групповом распределении и составе смеси для ПВА. Использовать в паравертебральной инфузии плацебо у больных, отнесенных к группе С сочли неэтичным.

Достоверность этого исследования была вычислена проспективно из следующего: предыдущее исследование в хирургии грудной клетки показало, что средний 24-часовой расход морфина при PCA - 15 мг, с допустимым отклонением 8 мг [8, 9]. Паравертебральная анальгезия связана с 75%-ым снижением использования морфина при 24-часовой контролируемой пациентом анальгезии [10], то есть приблизительно 4 мг морфина. Была взята погрешность типа 1 в 0.05 и погрешность типа 2 в 0.1 (достоверность 90 %), тогда в каждую группу требовались n = 12 пациентам, чтобы продемонстрировать эту разницу. Если встречался отказ в работе ПВА, данные были проанализированы так, как будто режим ПВА работал (намерение обработать анализ). Статистический анализ был выполнен, используя SPSS v.11 для Windows (SPSS Inc , Chicago , IL). Данные были проверены для распространения. Непрерывные параметрические данные сравнивались с использованием ANOVA , в то время как интервал и непараметрические данные сравнивались с использованием критерия Kruskal - Wallis . Категорические переменные сравнивались с использованием анализа таблиц сопряженности признаков Chisquared , признанного адекватным. Был сделан повторный дисперсионный анализ критериев ( ANOVA ) в пределах групп и между сравниваемыми группами. Всюду использовались исправления Bonferroni . Адекватные результаты представлены как среднее значение ( SD ), медиана [вероятное расположение] или количество пациентов. Значение p <0.05 считалось статистически значимым.

Результаты

Пятьдесят три пациента были приняты для исследования. Один пациент был исключен из протокола из-за отклонений. Данные 52 пациентов были разложены, следующим образом: 13 пациентов в группе L , 13 пациентов в группе LF, 12 пациентов в группе LC и 14 пациентов в группе С. Характеристики пациентов были в основном сходны (Таблица 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов.
Данные выражены как среднее значение ( SD ) или число.
Возраст выражен как среднее значение [амплитуда].

Все операции были выполнены одним хирургом. Распространение типов операций в четырех группах и их продолжительность приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Типы и продолжительность операций.
Разница в продолжительности операций не достигала статистического значения.

Средняя количество интраоперационного и послеоперационного левобупивакаина показано в Таблице 3. Сходное небольшое количество пациентов с ПВА в каждой группе требовали интраоперационного морфина, предположительно из-за неудачного блока (Таблица 3). Индивидуальная суммарная дозировка интраоперационного морфина также приведена в Таблице 3.

Таблица 3. Средние значения ( SD ) суммарной дозы левобупивакаина
интра- и послеоперационно (мг) в группах ПВА.
Кроме того, количество пациентов с ПВА (n),
получивших интраоперационно морфин и их индивидуальные дозы (мг).

Среднее значение ( SD ) интраоперационной дозы морфина в группе С была 11.9 (6.5) мг. Средний 24-часовой анальгетический расход морфина был значительно меньше в группах LF [7.9 (4.1) мг] и LC [5.9 (3.5) мг] против групп L [27.7 (8.6) мг] или C [21.7 (5.5) мг], p <0.01 (рис. 1).

Иллюстрация 1 Средний послеоперационный расход морфина за 24 часа PCA. Значения погрешности - SD. *Значительно понижаются у пациентов групп LF и LC по сравнению с пациентами групп L и C (p<0.01).

Пациенты в группе С испытывали значительно более сильную боль по шкале через 4 часа чем все остальные пациенты, получавшие ПВА (Таблица 4). Через 24 часа пациенты из группы С также испытывали значительно более сильную боль, чем пациенты группах LF и LC , но не пациенты из группы L (Таблица 4).

Таблица 4. Медианы [вероятное отклонение] послеоперационного подсчета
баллов выраженности боли через 2, 4, 8, 12 и 24 часа после операции

Разница в количестве баллов по ВАШ в других временных интервалах не была статистически значимой. Через 24 часа, пациенты из групп LF и C сообщали о среднем количестве баллов 2 по шкале учета тошноты, (возможная амплитуда [0-4]), которые были выше, чем у пациентов из групп L и LC (0 [0-1]) и (1 [0-1]), соответственно (p = 0.04). Значительно больше пациентов в группах LF (7/13), и C (7/14) рвало по сравнению с пациентами получавшими клонидин (0/12), p = 0.04. Соответственно восемь пациентов из группы LF и семь из группы C получали антиэметики по сравнению только с одним пациентом из группы LC ( p = 0.04). Одиннадцать пациентов из группы LC (91 %) испытывали эпизоды артериальной гипотензии через 24 часа по сравнению со всеми другими группами (то есть, три пациента из группы L, три из группы LF и четыре из группы C ), статистически значимая разница (p = 0.02). Систолическое давление в любом измеряемом временном интервале был значительно ниже у пациентов в группе LC, чем у пациентов в группе C, но не у других пациентов, получивших ПВА (Таблица 5).

Таблица 5. Средние значения (SD) систолического артериального (SAP)
через 2, 4, 8, 12 и 24 часа послеоперационно

Количество пациентов, испытывающих брадикардию (ЧСС <50 уд.мин^-1) в 24-часовом интервале был сходен: 1/13 в группе L , 1/13 в группе LF, 2/12 в группе LC и 0/14 в Группе С. Частота действия других побочных эффектов, таких как чрезмерный седативный эффект и зуд было также малым и статистически не значимым между группами. Отмечена критическая разница в среднем значении (SD) подсчета удовлетворенности пациентов паравертебральной анальгезией при использовании смесей левобупивакаина- клонидина и левобупивакаина- фентанила, то есть 9.8 (0.4) и 9.7 (0.4), соответственно, по сравнению с левобупивакаином, то есть 8.6 (1.7), p=0.04.

Обсуждение

Мы показали что добавочная анальгезия фентанилом или клонидином в комбинации с низкими дозами левобупивакаина при паравертебральной анальгезии имеет более высокую анальгетическую эффективность по сравнению с использованием только левобупивакаина при ПВА или морфина в/в режиме PCA для послеоперационного лечения боли. Кроме того, При использовании фентанила и клонидина появляется есть эффект экономии местного анестетика, так суммарная доза послеоперационно использованного левобупивакаина в группах LF и LC приближается к половине суммарной дозы местного анестетика, используемого в группе L. Как нам известно, левобупивакаин 0.05 % является самым низко концентрированным раствором, об использовании которого сообщалось при продленной ПВА. Несмотря на более низкий расход морфина, количество баллов по шкале оценки боли среди пациентов в группах левобупивакаина-фентанила и левобупивакаина-клонидина не было достоверно различным в любом временном интервале по сравнению с группой левобупивакаина. Это может быть связано с более высоким расходом морфина в группе получавших ПВА левобупивакаином, подобным наблюдаемому у больных, получавших только PCA в/в. Отсутствие эффективности 0.1 % левобупивакаина несколько удивительно. Высокая потребность в дополнительной послеоперационной анальгезии в группе пациентов, получавших 0.1 % левобупивакаин, не может быть приписана не работающей паравертебральной блокаде, потому что частота неудачных блоков, как определено в нашем протоколе, была сходной во всех группах. Наш предыдущий клинический случай ПВА с продленной инфузией рацемического 0.1 % бупивакаина продемонстрировал превосходную анальгезию в послеоперационном периоде у этой категории хирургических пациентов. Левобупивакаин был выбран из-за одинаковой эффективности при меньшей системной токсичности по сравнению с бупивакаином [11]. Однако, более свежие исследования минимальной концентрации местного анестетика ( MLAC ) предполагают, что левобупивакаин является менее мощным анестетиком, чем бупивакаин в точке динамической характеристики дозы ED 50 [12,13]. Очевидное объяснение состоит в том что менее мощного 0.1 % левобупивакаина до 15 мл.ч^-1 недостаточно для послеоперационной паравертебральной анальгезии после операций на грудной клетке.

Анальгетический эффект, продемонстрированный нами после назначения фентанила в комбинации с раствором левобупивакаина при ПВА, мог быть связан как с локальным эффектом, так и с системной абсорбцией. Экспериментальные исследования продемонстрировали существование периферических опиоидных рецепторов в магистральных приводящих нейронах и периферических чувствительных нервах [14]. Было также подтверждено действие опиоидов, сходное с действием местных анестетиков [15]. Клиническое исследование, выполненное Nishikawa и коллегами [16] поддерживает гипотезу, что некоторый локальный молекулярный механизм в периферических нервах может быть ответственным за увеличенную продолжительность и качество местноанестезирующей блокады и боль заметно лучше контролируется после добавления опиоидов. При комбинации с лидокаином во время блока подмышечного плечевого сплетения в вышеупомянутом исследовании, фентанил увеличивал мощность и продолжительность, этот эффект не проявлялся, когда фентанил вводился внутривенно, или когда к местному анестетику добавляли плацебо [16]. Напротив, Bimston и коллеги [5] продемонстрировали прогрессирующую кумуляцию фентанила в плазме после продленной паравертебральной инфузии 0.1 % бупивакаина с фентанилом 10 μg.мл^-1, превышающую в любом измеряемом временном интервале минимальную эффективную концентрацию фентанила 0.63 ( SD 0.25) μg.мл^-1, которая представляет концентрацию в крови, ниже которой

пациенты будут просить дополнительную аналгезию к PCA в послеоперационном периоде [17]. Вместе с зарегистрированной высокой частотой побочных эффектов действия опиоидов, исследование предполагает системный, а не локальный, эффект действия фентанила из-за вторичной абсорбции в кровоток. При концентрации фентанила только 4 μg.мл^-1, наши пациенты также испытывали системные побочные эффекты, то есть их более часто рвало и они получали антиэметики чаще, чем пациенты получающие клонидин. Частота возникновения зуда также была более высокой у пациентов, получающих опиоид, но различие не достигало статистического значения. Некоторые клинические исследования также показали, что клонидин, добавленный к местным анестетикам при блоках плечевого сплетения [18] и межреберных нервов [19], продлевает продолжительность и качество анестезии и анальгезии. Эти эффекты не были отмечены, когда клонидин вводился системно и поэтому они, очевидно, относятся к эффекту локального подавления нейронной передачи [18, 19]. Хотя альфа-2 рецепторы были выделены в периферических нервах крыс [20], вероятно, что включаются другие механизмы [21]. Например, в экспериментальных исследованиях клонидин производит ингибирование потенциала действия в периферических нервах с некоторым предпочтением C - и A -дельта волокон, и в малых дозах усиливают блокаду проводимости нерва в комбинации с местными анестетиками [22]. Кроме того, дополнительный сосудосуживающий эффект клонидина, уменьшающий сосудистую абсорбцию местного анестетика из места периферической инъекции также был продемонстрирован [23]. Видимые анальгетические эффекты клонидина при периферическом применении могут быть как результатом системной абсорбции, так и действия в нескольких основных цепях мозга, включенных в анальгезию [24]. Было продемонстрировано, что системное назначение клонидина до операции продлевало аналгезию нейроаксиальных блоков, очевидно, из-за его эффектов на центральную нервную систему [25].

При применении доз, используемых в этом исследовании мы столкнулись с некоторыми системными побочными эффектами. Почти все пациенты (11/12, 91 %) испытывали эпизоды артериальной гипотензии. Количество баллов при субъективной оценке седативного эффекта ( OAA/S ) были сходны в изучаемых временных интервалах, но некоторые пациенты сообщали об усилении сонливости. Наконец, и фентанил и клонидин при паравертебральной анальгезия могут действовать через спинальные механизмы вторичной абсорбции этих препаратов в смежное эпидуральное пространство. Purcell - Jones и коллеги [26], используя рентгеноконтрастный раствор в комбинации с местным анестетиком при паравертебральном блоке, продемонстрировали эпидуральное просачивание в 70 % случаев. В клинической практике невозможно оценить степень этого проникновения.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Хотя оно было двойным слепым относительно состава вводимой паравертебрально смеси, больным в группе С не проводилась паравертебральная катетеризация. Поэтому интерпретация подсчета баллов оценки боли пациентами должна проводиться с осторожностью. Однако, мы считали неэтичной катетеризацию паравертебрального пространства для введения плацебо в контрольной группе пациентов.

В заключение исследования можно отметить, что вводимые паравертебрально фентанил и клонидин в комбинации с разведенным левобупивакаином (0.05 %) являются эффективными анальгезирующими средствами, их применение сопровождается значительным снижением расхода дополнительного послеоперационного морфина. В используемых дозах, добавление фентанила связано с тошнотой и рвотой, а клонидина - с артериальной гипотензией. Дальнейшие работы обязана определить самую низкие эффективные дозы фентанила или клонидина в ПВА, которые не связаны с типичными системными побочными эффектами. Изолированное введение только 0.1% левобупивакаина неэффективно для послеоперационной паравертебральной анальгезия после операций в области грудной клетки.

References

Anaesthesia, 2006, 61, pages 932–937